Thời Nguyễn Hoàng, họ Nguyễn vẫn thần phục chính quyền Lê-Trịnh trong chính thể Đại Việt thống nhất.

Năm 1558, Nguyễn Hoàng nhậm chức trấn thủ Thuận Hóa.

Năm 1569 kiêm nhận trấn thủ Quảng Nam.

Năm 1593, Nguyễn Hoàng đưa quân ra Bắc Hà giúp Trịnh Tùng đánh dẹp họ Mạc trong 8 năm trời rồi bị họ Trịnh lưu giữ lại do lo sợ sự cát cứ và thế lực lớn mạnh của ông.

Thế đối đầu Nam-Bắc triều chấm dứt khi Trịnh Tùng tiến chiếm được thành Thăng Long, và bắt giết được Mạc Mậu Hợp vào cuối năm 1592, họ Mạc chạy lên Cao Bằng.

Thời Nguyễn Phúc Nguyên bắt đầu xây dựng một vương triều độc lập ở Đàng Trong, từng bước ly khai khỏi chính quyền vua Lê - chúa Trịnh ở Đàng Ngoài. Thế đối đầu Đàng Trong- Đàng Ngoài bắt đầu hình thành.Năm 1629, Chúa Sãi tạm nhận sắc phong từ Chúa Trịnh để dồn lực đối phó với quân Chăm Pa và lưu thủ Văn Phong làm phản. Tránh cuộc đối đầu từ cả hai phía Bắc- Nam. Năm 1630, Chúa Sãi đã làm theo kế của Đào Duy Từ trả lại sắc cho vua Lê - chúa Trịnh[2].

Chúa Sãi cho xây gấp lũy Thầy để phòng bị những cuộc tấn công của quân Trịnh, lũy phòng thủ này đã ngăn chặn hiệu quả các cuộc tấn công từ Đàng Ngoài, tính hữu dụng của nó nhanh chóng được chứng minh qua cuộc tấn công tiếp theo năm 1633.

Sang các thời chúa Nguyễn sau tiếp tục củng cố chính quyền Đàng Trong và mở rộng lãnh thổ về phía nam. Sau nhiều cuộc tấn công, tới cuối thế kỷ 17, họ Nguyễn chinh phục lãnh thổ Chiêm Thành (vốn đã suy yếu từ cuộc tấn công của Lê Thánh Tông năm 1471).

Năm 1744, chúa Nguyễn Phúc Khoát xưng vương và Phú Xuân được gọi là Đô thành, nhưng vẫn dùng niên hiệu vua Lê và không đặt quốc hiệu riêng. Ông đúc ấn "quốc vương" thay cho các ấn "Thái phó quốc công" và "Tổng trấn tướng quân" của các đời trước.

Giai đoạn này người ngoại quốc đến giao thương với Việt Nam thường dùng tên gọi Cochinchine để chỉ vùng lãnh thổ này.